Triterpene

Triterpene sowie Mono-, Seskvi-, Di-, Sester- und Tetraterpene bilden eine umfangreiche Untergruppe natürlicher Stoffe – Terpenoide, die nicht nur weitgehend in höheren Pflanzen, sondern in Einzelfällen auch in Meeresorganismen, Schimmelpilzen, Mikroorganismen oder seltener auch in Pilzen verbreitet sind.^1,2 Terpenoiden füllen gemeinsam mit den Steroiden füllen sodann ein sehr umfangreiches Gebiet der Isoprenoide aus. Wie aus der Bezeichnung hervorgeht, ist der Grundbaustein der Isoprenoide Isopren (2-methylbut-1,3-dien). Die Biosynthese der Triterpene geht aus den Squalen hervor. Monoterpene (2 Baueinheiten) – z.B. Kampfer, Borneol, Methol, Pinen, Limonen, Karvon, Citronellol, Jasmon, Terpinen, Terpineol, Geraniol und teilweise auch Sesquiterpenen ( 3 Baueinheiten) - z.B. Jonone, Methyljonone, Iron, Nerolidol, Farnesol, Cedrol, Karyofyle verkörpern die Vertreter der Naturdüfte ³, weil diese den größten Teil der Essenzen und Harze bilden, dagegen sind Sester-, Tetra- und Triterpene vorwiegend feste Stoffe, die in der Natur meistens frei oder gebunden in Form von Estern und Glykosiden vorkommen.

Bislang aus Naturquellen mehr als 30 000 Terpenoide isoliert, was 4 000 Triterpene umfasst, die von mehr als 40 Skeletttypen^1,2,4 abgeleitet sind. Die Palette der biologischen Aktivitäten der Triterpene⁴ ist unglaublich breit und umfasst z.B. antimikrobiale (Fusid- und Helvolsäure), antifidante (Radermasinin),antimykotische (Trianthenol), Antivirenwirkung (Derivat der Betulin-Säure), entzündungshemmende (Derivate der Boswellia-Säure, Platycodin D, Betulin, Lupeol), Antigeschwulstwirkung (Botulin -, Boswell - und Pomolovsäure) , weiter antikariogenne (Oleanol- und Glycyrrhetsäureäure), antiangiogene, antiulcerose (Glycyrrhet- , Ursol- und Oleanolsäure), antialergische (Oleanolsäure), hepatoprotektive (Lupeol, Ursol- und Oleanolsäure), tonisierende Aktivitäten (24- Hydroxytormentik- und Boswellsäure) und viele andere Aktivitäten.

Obwohl einige der früher erwähnten biologischen Aktivitäten der Triterpenoiden schon seit langer Zeit aus deren Nutzung vorwiegend in der orientalischen oder Volksmedizin⁵ bekannt sind (z.B. Rinde des brasilianischen Baumes Ocotea suaveolens werden sie in der traditionellen Medizin seit langen Jahren zur Schmerzlinderung angewendet, weiter als Tonikum und zur Heilung von Asthma genutzt)⁶ bekannt sind, wird deren pharmazeutisches Potential bisher nur zu einem ganz kleinem Teil ausgenutzt.

Betulin ist ein natürlicher pentazyklischer Alkohol (lup-20(29)-en-3β,28-diol)der häufig in der Natur vertreten ist, besonders in der Birkenrinde (Betula sp.)⁷, woher auch seine Bezeichnung stammt. Betulin war eins der ersten Triterpene, welches Löwitz durch Sublimation im Jahr 1788 gelungen ist aus Birkenrinde, als reine chemische Substanz zu gewinnen.⁷ Darauffolgend ist es durch Extraktion mit Ethylalkohol aus den oberen Schichten der Birkenrinde gewonnen worden. Es hat aber Jahrzehnte gedauert, bis seine Struktur genau bestimmt worden ist. Im Wesentlichen wird die weiße Farbe der Birkenrinde gerade durch Anwesenheit von Betulin verursacht, welches der Birkenrinde spezifischen Eigenschaften verleiht. Birkenrinde verfault oder schimmelt z.B. nie, was gerade von den schimmelabwehrenden - und antibakteriellen Eigenschaften des Betulins verursacht wird. Es ist eine große Unbekannte, warum eigentlich die Birken Betulin synthetisieren und in der Rinde ablagern. Wahrscheinlich handelt es sich um ein natürliches Mittel gegen Tierfraß und gegen Befall von Mikroorganismen. Betulin und dessen Derivate verfügen jedoch auch über andere interessante biologische Wirkungen, wie: antientzündliche, antivirulente, anti-HIV, hepatoprotektive und weitere.⁴

Die Betulin-Säure ist eine natürliche pentazyklische Säure (3β-hydroxylup-20(29)-en-28-Säure), die ebenfalls häufig in der Natur vertreten ist. Zum erten Mal ist sie im Jahr 1976 aus Vauquelinia corymbosa,⁸ isoliert worden, weiter auch aus dem afrikanischen Strauch Ziziphus mauritiana Lam. (Rhamnaceae)⁹, oder kann auch aus Platanenrinde (Platanus hispanica)¹⁰ gewonnen werden. Der Betulin-Säure ist bisher viel mehr Aufmerksamkeit als dem Betulin selbst gewidmet worden und das vor allem dank ihrer selektiven Antigeschwulstaktivität gegenüber den Zellen des menschlichen Melanoms. Einige Derivate der Betulin-Säure weisen auch hervorragende Anti-HIV und antivirulente Wirkungen auf.⁴

Lupeol ist ein natürlicher pentazyklischer Triterpenalkohol (lup-20(29)-en-3β-ol), der sich in einer ganze Reihe von Heilpflanzen⁴ Obst (z.B. Äpfel, Mango) befindet, außerdem begleitet er in der Natur Betulin. Lupeol weist gewisse chemopräventive, cytotoxische Wirkungen aus und hilft auch gegen Tierfraß⁴. Desgleichen weist er direkte antioxidative Wirkung aus und ist ein potentielles Heilmittel gegen von freien Radikalen⁴. hervorgerufene Krankheiten. Zu den weiteren Aktivitäten gehört die antiangiogene Wirkung (ab 30 µg/ml)⁴.

Betulininen¹¹ reine Triterpenen - Gruppe, die vom Lupanol, des-E-Lupanols und 18α-oleananol Skelett abgeleitet sind, die Jan Šarek in den Jahren 1999 – 2001 in der Forschungsgruppe für Naturstoffe am Katheder der organischen Chemie der Naturwissenschaftlichen Fakultät der Karls-Universität zubereitet hat. Diese Triterpenen -Gruppe verfügt, unter anderem über bedeutende Antigeschwulst-Aktivität (IC₅₀ < 5 µmol/l). Zum Unterschied zu den längst bekannten cytotoxischen Triterpen der Betulin-Säure, ist die Antigeschwulst- Aktivität der Betulininen nicht nur an die zellulare Linie des Melanoms gebunden (MeL-2). Betulininen verfügen über eine breitspektrale Antigeschwulst-Aktivität gegenüber vielen Geschwulstlinien des verschiedensten histogenetischen Ursprungs, einschließlich denen mit Multidrugressistenz ¹¹, z.B A549, Saos2, BT549, DU145, OVCAR-3, K562, U2OS, CEM usw. Die erwähnte breitspektrale Antigeschwulst-Aktivität der Betulininen greift bis zu p53 negativen, pRb negativen Zellen, ohne Rücksicht auf deren histogenetischen Ursprung, wobei diese eine niedrigere Toxizität gegenüber den gesunden Zellen aufweisen.¹¹ Aus der morphologischen Kontrolle der Gewebekulturen mit der effektivsten Verbindung – Betaketosäure (3β,28-diacetoxy-19,20,21,29,30-pentanorlupan-22-Säure), die bei der Mehrzahl der getesteten Geschwulstlinien eine Cytotoxizität von weniger als 1 µmol/l, aufweist, geht hervor, dass Apopthose der Wirkungsmechanismus ist (programmierter Zellentod), siehe anschließende Abbildung.¹¹

Wie durch cytometrische Strömungsmethode festgestell wurde, verursacht die Betaketosäure sehr schnelle Apoptose, die sogar schneller ist als bei Paklitaxel, einem der effektivsten konventionellen Cytostatiken. Nach derzeitigen Kenntnissen wird der Aktivierungsmechanismus der Apoptose am häufigsten durch die Aktivierung der Kaspaz - Kaskadenfreisetzung des Cytochroms c, gegebenenfalls AIF vermittelt (ein Faktor, der die Apoptose induziert). Betaketosäure verursacht einen Block in der G1/S Phase des Zellenzyklusses. Auf Grund der letzten Experimente hat sich ergeben, dass diese Verbindung eine völlig außerordentliche Fähigkeit besitzt, den letzten Schritt der Respirationskette zu blockieren und anschließend die Produktion des Peroxydradikals, bzw. des Wasserstoffperoxyds zu starten. (siehe Abbildung) Zur Blockierung kommt es wahrscheinlich dank der direkten Konjugierung der Betaketosäure mit Cytochrom c. Es handelt sich also um einen Eingriff in die mitochondriale Respirationskette, sodass das primäre Ziel der Betulininen in den Mitochondrien lokalisiert ist.¹²

Literatur:

1. J. D. Connolly and R. A. Hill: Nat. Prod. Rep. 22, 230 (2005).
2. J. D. Connolly and R. A. Hill, Nat. Prod. Rep. 22, 487 (2005).
3. Vonášek F., Trepková E., Novotný L.: Látky vonné a chuťové, SNTL, Praha 1987.
4. Dzubak P., Hajduch M., Vydra D., Hustova A., Kvasnica M., Biedermann D., Markova L., Urban M., Sarek J.: Nat. Prod. Rep. 23, 394 (2006).
5. Kosuge T, Yokota M, Sugiyama K, Mure T, Yamazawa H, Yamamoto T.: Chem. Pharm. Bull. 33, 5355 (1985).
6. A.Beirith,A.R.Santos,J.B.Calixto,S.C.Hess,I.Messana,F. Ferrari and R.A.Yunes, Planta Med. 65, 50 (1999).
7. Simonsen J., Ross W. C. J.: The Terpenes IV, Cambridge Univ. Press, London 1957.
8. Trumbull E. R., Bianchi E., Eckert D. J., Wiedhopf R. M., Cole J. R.: Pharm. Sci. 65, 1407 (1976).
9. Simonsen J., Ross W. C. J.: The Terpenes. V, Cambridge Univ. Press, London 1957.
10. Urban M., Sarek J., Klinot J., Korinkova G., Hajduch M.: J. Nat. Prod. 67, 1100 (2004).
11. Sarek J., Klinot J., Dzubak P., Klinotova E., Noskova V., Krecek V., Korinkova G., Thomson J. O., Janostakova A., Wang S., Parsons S., Fischer P. M., Zhelev N. Z., Hajduch M.: J. Med. Chem. 46, 5402 (2003).
12. Dzubak P., Sarek J., Anzenbacher P., Masek V., Novak P., Havlicek V., Vydra D., and Hajduch M.: PNAS, in press, 2007.

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